Cell Res：王皞鹏团队开发人工智能驱动的CAR-T设计平台——CAR-Toner_研究进展_最新资讯

CAR-T细胞治疗是通过基因改造在T细胞上表达嵌合型抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR），使其在患者体内识别并杀伤肿瘤细胞的一种肿瘤免疫疗法。近年来研究发现，CAR受体在无肿瘤抗原刺激时，仍然会引发T细胞产生一种持续的基底信号（tonic signal），而这种基底信号的产生机制和对CAR-T功效的影响是近年来研究的热点。

上海科技大学王皞鹏领衔的科研团队在2023年首次揭示CAR受体表面的正电荷斑块（Positively charged patch，PCP）介导的静电作用是CAR-T细胞基底信号的重要发生机制（图1）。然而，优化CAR表面的PCP序列有赖于专业的生信手段和多个网络服务器工具且非常耗时，给CAR-T开发者造成了极大困扰。

图1：CAR受体间的静电作用是CAR-T细胞基底信号的产生机制

2024年2月14日，上海科技大学王皞鹏团队、刘雪松团队与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院吴海涛、陈健团队合作，在 Cell Research 期刊发表了题为：CAR-Toner: An AI-Driven Approach for CAR Tonic Signaling Prediction and Optimization 的研究论文。

该研究成功研发出基于人工智能（AI）的CAR-T设计平台，显著提高了CAR序列的设计优化的效率，简化了研发的流程，为调控CAR-T细胞基底信号强度提高其抗肿瘤功效提供了新策略。

CAR-Toner取名自CAR-Tonic Signal Tuner，意为CAR-T基底信号调节器，通过人工智能深度学习技术，集齐了CAR-T设计三大功能：

1、输入单条CAR的抗原识别序列后可以一键计算反应其基底信号强度的PCP指数；

2、可同时成组输入多条CAR的抗原识别序列，一键计算各自序列的PCP指数；

3、在之前计算得出的PCP指数基础上一键给出PCP优化后的CAR序列供研究者参考（图2）。

该工具界面简洁友好，对CAR-T研发者完全实现了傻瓜式一键操作功能。

图2：CAR-Toner设计平台的三大主要功能

该研究以靶向CLL1的CAR-T举例说明。在CAR-Toner上输入CAR序列后，通过一键操作即可得到该CAR-T表面的PCP结构示意图的PCP指数（图3），并且通过一键优化得到PCP指数更优的突变体M2，并且证实该优化CAR-T细胞具有更适应的基底信号强度、更强的扩增能力和抗肿瘤活性。

图3：CAR-Toner一键计算CLL1.CAR表面PCP结构和指数

更重要的是，该研究还利用了CAR-Toner平台对目前CAR抗原结合结构域主要来源的序列类型（单链抗体scFv、驼类纳米抗体VHH、鲨鱼纳米抗体VNAR、可变淋巴受体VLR序列）进行了高通量PCP指数计算。结果显示，相较其他抗体，驼类纳米抗体VHH的PCP 指数更有可能处于最佳范围，意味着基于驼类纳米抗体的CAR-T设计可能更有临床优势（图4）。